Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin: diferenças e características

Por: Dra. Ilana Zalcberg

Linfoma não-Hodgkin é um tipo de câncer que se inicia no sistema linfático, que faz parte do sistema imunológico de combate aos germes do corpo. Essa condição é caracterizada pelos linfócitos que crescem de forma anormal e podem formar tumores por todo o corpo. 

Existem diversos subtipos diferentes que se enquadram na categoria de linfoma não-Hodgkin. 

O que é linfoma não Hodgkin?

Linfoma é um grupo de cânceres do sangue que se desenvolve no sistema linfático. Os linfonodos do sistema linfático podem ser encontrados no estômago, intestino ou pele. O linfoma acontece quando os linfócitos e seus precursores do sistema linfático se transformam em malignos, crescendo de forma descontrolada e substituindo o sistema linfático normal. 

Quais os tipos de linfoma existentes? 

 Linfomas da Zona Marginal (LZM) 

Os LZM são linfomas indolentes com boa resposta a terapia convencional. Eles podem ser divididos em três subtipos: linfoma extra nodal da zona marginal do tipo MALT (Linfoma MALT), linfoma da zona marginal esplênica (LZMS) e linfoma nodal da zona marginal (LNZM).  Juntos, eles representam cerca de 10% de todas as neoplasias linfoides dos adultos.   

Os linfomas MALT são positivos para a t(11;18), t(1;14) e t(14;18). Genes adicionais TNFAIP3, CARD11, CD79B e MYD88 se encontram comumente mutados.   

Cerca de 20-25% dos LZMS são positivos para mutações no gene NOTCH2, e, quando essas ocorrem, são associadas a desfecho clínico desfavorável.  Genes associados a via de sinalização NFKB [KLF2, TNFAIP3, BIRC3 e TRAF3] e genes moduladores da cromatina, KMT2D, ARID1A, EP300 e CREBBP estão mutados, cada um desses grupos em, aproximadamente, um terço dos LZMS.  Já o linfoma nodal da zona marginal é um linfoma raro e indolente. 

Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB)

O LDGCB é o linfoma de células B mais comum e um dos mais agressivos, responsável por cerca de 30-40% dos LNH-B dos casos recém-diagnosticados. O LDGCB pode surgir mais de uma vez ou ser secundário a uma forma mais indolente de linfoma. Os LDGCB são diagnosticados de acordo com a célula de origem em três subtipos: células B germinativas (GCB); células B ativadas (ABC); não-classificável.   

Na última década, a adição de anticorpos terapêuticos anti-CD20 (rituximab) ao regime padrão de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona) contribuiu para uma melhora na sobrevida de pacientes com LDGCB. Apesar disso, cerca de 40% dos pacientes recaem e têm um desfecho ruim.  

A origem celular pode ser discriminada por imuno-histoquímica ou por FISH. Genes de fusão envolvendo a imunoglobulina da cadeia pesada (IGH) e os genes BCL2, BCL6 e MYC são detectados por FISH em 10–20% dos LDGCB, mais comumente no subtipo GCB.  Tumores com translocações envolvendo MYC, BCL2 e/ou BCL6 são denominados “double-hit” (MYC-DH) e “triple-hit” (MYC-TH).  Painéis NGS revelam uma considerável heterogeneidade genética nos LDGCB com mutações em genes envolvidos na via do NFKB (MYD88, CD79B, CARD11, TNFAIP3, PRDM1), na regulação epigenética, na modificação da cromatina, (KMTD2, EZH2, CREBBP, EP300, MEF2B, HIST1H1C), na regulação imune (B2M, CIITA, CD58, CD70, TNFRSF14), no ciclo celular / apoptose (TP53, CDKN2A, FOXO1, GNA13, P2RY8, BCL2, MYC, BTG1), e na sinalização JAK / STAT (SOCS1, STAT3).   

Translocações ou amplificações envolvendo PD-L1 / PD-L2 são identificadas em cerca de 3-4% e 6-7% dos DLBCL, respetivamente. Estas alterações genéticas estão principalmente associadas ao subtipo ABC, sugerindo que pacientes com esta forma mais agressiva de doença podem se beneficiar de imunoterapias que bloqueiam a interação PD-1 / PD-L1.   

Linfoma Folicular (LF)

Os LF compreendem 15-20% dos linfomas de células B.  A maioria dos pacientes exibe um curso clínico indolente, no entanto, em uma menor parte dos pacientes a doença progride rapidamente para linfomas mais agressivos e com prognóstico desfavorável.  Apesar dos avanços indiscutíveis no tratamento, o LF permanece praticamente incurável, ou, no máximo, controlado como uma doença crônica. Dessa forma, o desafio clínico fundamental é o desenvolvimento de novas estratégias, com o objetivo de identificar pacientes de alto risco, prevenir ou retardar a recaída, e mudar o manejo clínico para terapias com menor toxicidade.   

A translocação t(14;18) que resulta na fusão IGH-BCL2 é encontrada em 85-90% dos casos.  A desregulação do gene BCL2 é necessária, mas não suficiente para a transformação maligna.  Mutações adicionais para o aparecimento de um LF incluem genes das vias JAK/STAT, NFKB e reguladores da cromatina. Algumas dessas vias têm sido alvo do uso de novos agentes terapêuticos, incluindo inibidores contra alvos moleculares (iEZH2 e iBCL6).   

Recentemente, foi desenvolvido um modelo de estratificação do risco genético, denominado Índice Internacional de Prognóstico e status de desempenho do ECOG (m7-FLIPI), que incorporou o status mutacional de sete genes (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP e CARD11). O m7-FLIPI permite identificar um subgrupo de cerca de 20% dos pacientes com menor probabilidade de sobrevida, reforçando o poder de combinar os achados clínicos com o status genético.    

Quais são os elementos que podem provocar o desenvolvimento do linfoma não Hodgkin? 

A causa exata do LNH não é conhecida, mas existem fatores de risco que podem aumentar a probabilidade de desenvolver a doença. Alguns desses fatores são distúrbios imunológicos, medicamentos, infecções, estilo de vida, genética, ancestralidade, história familiar e fatores ocupacionais.  

Os LNH-B são distintos quanto às suas características genéticas, biológicas e clínicas, entretanto, na maioria dos casos, se originam da proliferação desregulada e clonal de linfócitos B pela presença de uma mutação genica. 

Qual a diferença entre linfoma de Hodgkin e não Hodgkin?

A classificação atual da OMS inclui mais de 60 tipos de linfomas. Os linfomas podem ser discriminados em dois grandes grupos: linfomas de Hodgkin (LH) e linfomas não Hodgkin (LNH). A principal diferença entre eles está nas suas células de origem. O LH é caracterizado pela presença de células grandes e facilmente identificáveis no gânglio linfático, conhecidas como células de Reed-Sternberg. Já o LNH não tem um tipo celular característico. 

Sintomas do linfoma não Hodgkin

O linfoma não-Hodgkin é dividido em diferentes subtipos, mas alguns sinais e sintomas costumam ser parecidos entre eles. Os mais comuns são: 

• Febre; 
• Fadiga; 
• Suor Noturno; 
• Aumento dos gânglios linfáticos sem dor (carocinhos); 
• Perda repentina de peso; 
• Aumento do baço (esplenomegalia); 
• Coceira na pele (prurido). 

Perguntas comuns sobre linfoma não Hodgkin 

Quais as chances de cura do linfoma não Hodgkin? 

Nos LNH-B as chances de cura são, em média, de 60 a 70%. A perspectiva de êxito do tratamento aumenta nos casos em que a doença tenha sido descoberta precocemente. A obtenção de um diagnóstico preciso, com a utilização de técnicas genéticas, é importante pois o subtipo de LNH determina quais as melhores opções de tratamento. 

Além de observar e esperar até o aparecimento dos primeiros sintomas, que é a conduta mais correta para o tratamento de linfomas indolentes, inúmeras terapias estão hoje disponíveis para o tratamento de subtipos não indolentes. Quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, transplante, terapias contra alvos moleculares (Bortezomibe, Ibrutinibe, Venetoclax, Idelalisibe), terapias com receptores quiméricos (CART), inibidores de PD-1, imunomoduladores, são algumas das possibilidades terapêuticas disponíveis. Cada uma delas deverá ser aplicada em função do subtipo definido no diagnóstico. 

Devido ao avanço do conhecimento genético-genômico, o momento é de mudança no manejo terapêutico dos LNH, com diferentes combinações entre as terapias disponíveis associadas, ou não, a inibidores de alvos moleculares. 

Qual a diferença entre linfoma e câncer?

Os LNH se dividem em linfomas de origem T (LNH-T) ou B (LNH-B) de acordo com o tipo de célula linfoide afetada. Os Linfomas não Hodgkin B (LNH-B) são 85% dos casos de LNH e por isso vamos nos concentrar nos LNH-B.  

Os LNH-B são um grupo complexo e heterogêneo de tumores com diferentes origens celulares e bases genéticas.  Os pacientes mostram cursos clínicos diferenciados e resposta à terapia extremamente variável.  Técnicas genômicas atuais, como o sequenciamento de próxima geração (NGS), geraram uma revolução no estudo deste grupo de doenças. A maioria dos linfomas apresenta uma considerável heterogeneidade genética, com múltiplos genes e vias celulares afetadas. O conhecimento atual tem sido utilizado para melhorar o diagnóstico, a estratificação do risco, assim como para implementação de intervenções terapêuticas contra alvos gênicos específicos.  

O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o subtipo de LNH-B agressivo mais comum, e o linfoma folicular (LF) o subtipo mais comum de LNH-B indolente. Os LDGCB, o linfoma folicular e o os linfomas da Zona marginal (LZM), de comportamento clínico intermediário, constituem cerca de 3/4 dos LNH-B, portanto, cerca de 2/3 de todos os LNH. 

A classificação, diagnóstico e prognóstico dos linfomas são baseados na integração de características morfológicas, fenotípicas e genéticas da célula de origem e em comportamentos clínicos diferenciados que permitem a identificação de subtipos distintos de linfomas. 

 Como o linfoma pode aparecer?

O surgimento de um linfoma é um processo de várias etapas que requer o acúmulo progressivo de alterações genéticas em genes que controlam diferentes processos celulares. As células do linfoma podem cooptar mecanismos celulares dos linfócitos normais e utilizá-los para adquirir uma vantagem de sobrevida em relação a esses. A causa do aparecimento de mutações genicas nos linfomas é desconhecida, mas geralmente não é herdada. 

Algumas alterações genéticas são úteis para classificar e estabelecer o diagnóstico para um LNH-B.  Uma vez estabelecida a clonalidade B, as anormalidades genéticas mais pesquisadas para a classificação dos LNH-B são:  a t(11; 14)  para caracterizar o linfoma do manto; a t(1 4; 18) para o linfoma folicular; a t(8; 1 4) para o linfoma de Burkitt; e a t (11; 18) para o linfoma MALT. 

Embora mais raramente, agentes infecciosos possam contribuir para o desenvolvimento de vários tipos de LNH-B, alguns linfomas podem ser causados por vírus. O primeiro exemplo entre a associação de um vírus e um linfoma ocorreu há 50 anos quando a associação entre vírus Epstein-Barr (EBV) e o linfoma de Burkitt foi descrita. O vírus EBV está presente em quase 100% dos casos endêmicos e em 15-35% dos casos esporádicos de linfoma de Burkitt e de linfomas associados à infecção por HIV.  

O vírus EBV também está envolvido no aparecimento de LNH-B em pacientes idosos ou imunossuprimidos, incluindo as doenças linfo proliferativas pós transplante, o linfoma plasmablástico do paciente HIV positivo e alguns casos de Linfoma difuso de grandes células B. 

O herpes vírus humano-8 é encontrado no linfoma primário de efusão, na doença de Castleman, no sarcoma de Kaposi e no  LDGCB em pessoas infectadas com HIV. O vírus da hepatite C foi relacionado a alguns casos de linfoma linfoplasmocítico, esplênico e linfoma nodal da zona marginal. 

Bactérias também foram associadas a patogênese de linfomas, sendo a associação entre a bactéria Helicobacter pylori e o linfoma de MALT a mais bem estabelecida. 

Que tipo de exame detecta linfoma? 

Se o paciente apresentar aumento de gânglios, o primeiro exame será físico com a pesquisa nas regiões mais comumente afetadas, como axilas, pescoço e virilha. O aumento dos gânglios também pode ocorrer em locais imperceptíveis ao exame físico, como no abdômen e tórax. Assim, é importante realizar exames de imagem.  

Para a confirmação do diagnóstico de linfoma, é necessária uma apuração mais precisa. Uma vez encontrado o aumento de gânglio, recomenda-se uma biópsia do linfonodo, que confirmará ou não o diagnóstico de um linfoma. Além disso, a análise da biópsia pode classificar o subtipo de linfoma. Uma biópsia da medula óssea poderá ser solicitada para estadiamento da doença. 

Testes adicionais para o diagnóstico de linfoma incluem: 

Imuno histoquímica: 

Uma técnica usada para diagnosticar o LNH-B, contribuir para a identificação do subtipo e diferenciar de outras possibilidades diagnósticas cancerosas ou não.   

A presença de certos antígenos ou marcadores na superfície das células em amostras de gânglios emblocada em parafina, de sangue ou de medula óssea identificará células que confirmarão ou não o diagnóstico de linfoma.  

Citometria de fluxo: 

Nesta técnica, as células são retiradas da amostra de sangue, de biópsia de tecido ou de medula óssea para identificação de quais proteínas (também chamadas de “marcadores” ou “antígenos”) são expressas nas células analisadas. 

Citogenética ou FISH: 

Este teste é usado para verificar se alguma anomalia cromossômica está presente nas células em uma amostra de sangue, medula óssea ou bloco de parafina. Um dos principais métodos é a hibridização fluorescente in situ (FISH), um teste de laboratório que usa corantes especiais para identificar anormalidades nos cromossomos, como translocações que podem definir o subtipo de LNH-B. Anomalias cromossômicas são considerações importantes na identificação de subtipos específicos de LNH-B e na escolha da abordagem de tratamento mais eficaz. 

Painéis NGS: 

Nos últimos anos, o sequenciamento massivo e paralelo de vários genes de diferentes amostras simultaneamente (painéis NGS) tem sido uma ferramenta revolucionária na descoberta das bases genéticas nos linfomas de células B, identificando genes e vias recorrentes que iniciam ou impulsionam a evolução e a agressividade da doença. A descoberta de novos genes e vias moleculares aumenta nossa compreensão da patogênese da doença, discrimina diferentes grupos prognósticos e abre novas possibilidades terapêuticas.   

Embora exista grande heterogeneidade genética dentre e dentro dos subtipos de linfoma de células B, existem mecanismos comuns, que afetam vias biológicas fundamentais, como a via NFKB. Por outro lado, novas estratégias terapêuticas direcionadas a mecanismos de sobrevivência celular, como os inibidores de BTK, PI3K e BCL2, têm revolucionado o tratamento dos LNH-B.  Painéis NGS para linfomas de células B são utilizados no diagnóstico, prognóstico, identificação de alvos terapêuticos e mecanismos de resistência a novas drogas.  

Painéis NGS para Linfomas B têm como objetivo pesquisar e interpretar alterações genéticas/genômicas que subsidiam o diagnóstico, prognóstico e tomada de decisão terapêutica. Painéis NGS detectam variantes de nucleotídeo único, pequenas inserções e deleções e variação de número de cópias (CNV) em genes frequentemente acometidos em neoplasias linfoides. 

Algumas aplicações dos Painéis NGS são discriminadas a seguir. No linfoma folicular um score prognóstico com base na presença ou ausência de mutações nos 7 genes associados ao m7-FLIPI [ARID1A; CARD11;  CREBBP;  EP300; EZH2; FOXO1; MEF2B] é  estabelecido. Nos Linfomas da Zona marginal a detecção de mutações em NOTCH2 discrimina um grupo prognóstico adverso. Nos linfomas difusos de grandes células B, a detecção de mutações nos genes TNFAIP3 e GNA13 está associada a pior resposta a tratamentos com R-CHOP no subtipo ABC-LDGCB.  Mutações nos genes KMT2D, MEF2B e PIM1 identificam um grupo de prognóstico adverso associado a probabilidade de sobrevida inferior quando tratados com R-CHOP. 

No Linfoma linfoplasmocítico/Waldestrom mutações em MYD88 e CXCR4 proporcionam uma possibilidade menos invasiva, sem necessidade de biópsia para o diagnóstico. Perfis mutacionais diferenciados para os MYD88/CXCR4 são preditivos da resposta a terapia com Ibrutinibe. Na Leucemia Linfoide Crônica mutações adicionais nos genes NOTCH1, TP53, BIRC3, BCL2, PLCG2, e BTK são associadas a resistência a terapias alvo-específicas. 

Exames genéticos no diagnóstico e prognóstico de linfoma não Hodgkin

Abordagem Genética/Genômica para LNH-B 

• Análise de Status Mutacional do Gene IGHV; 
• TP53 Pesquisa de Mutação para LLC e Leucemias; 
• Pesquisa de Mutação do gene BIRC3; 
• Pesquisa de Mutação do gene NOTCH2;  
• Pesquisa de Mutação do gene TP53; 
• Pesquisa de Mutação resistência para LLC SF3B1 BIRC3, NOTCH1, EGR2, TP53; 
• Painel NGS para Neoplasias Linfoides B Sangue e/ou Medula –54 genes; 
• Painel NGS para Linfomas B em parafina (54 genes); 
• Painel NGS para Linfoma Folicular (m7-FLIPI Score); 
• Painel NGS Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB); 
• Painel NGS para Leucemia Linfoide Crônica e pesquisa de resistência a terapias alvo (combo status mutacional IGHV); 
• FISH para rearranjos de BCL2-BCL6-MYC.  

Para esses testes são requeridos: 

• laudo histopatológico (não obrigatório). 
• TCLE Questionário NGS ONCOHEMATOLOGIA Linfoides (não obrigatório). 
• Requisição médica (obrigatório).