Leucemia Mieloide Aguda: dos sintomas ao tratamento

Por dra. Illana Zalcberg

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma leucemia aguda.  As leucemias agudas (LA) são um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas malignas agressivas, que se caracterizam pelo bloqueio da diferenciação celular e pela expansão clonal de precursores hematopoiéticos na medula óssea.

Essas células malignas (blastos) ocupam a medula óssea e inibem a hematopoiese normal, gerando repercussões clínicas consequentes à anemia, à leucopenia e à plaquetopenia decorrentes dessa condição. As LA acometem indivíduos em todas as faixas etárias, com picos de incidência entre as crianças e indivíduos mais idosos.

O que leva uma pessoa a desenvolver leucemia mieloide aguda (LMA)?

O desenvolvimento de uma leucemia  é um processo múltiplo, e envolve uma célula progenitora das células do sangue, localizada na medula óssea. Essa célula progenitora, célula hematopoetica,  é suscetível a agentes indutivos em vários estágios.

Drogas, fatores genéticos e exposição ambiental e ocupacional são possíveis agentes leucemogênicos.  A associação entre irradiação e leucemia aguda foi evidenciada em parte após o acompanhamento dos sobreviventes da explosão da bomba atômica em Hiroshima e Nagasaki.

A exposição crônica ao benzeno também tem sido associada ao desenvolvimento de LMA. Trabalhadores da indústria petroquímica, do couro e da borracha, assim como pintores, agricultores expostos a herbicidas e frentistas tem maior chance de desenvolver a doença.

O aumento na incidência de LMA tem sido relatado em pacientes que recebem quimioterapia para tratamento de alguns canceres, a essa LMA chamamos de LMA relacionada ao tratamento (LMA-t). A maioria das LMAs não é hereditária (90-95% dos casos), entretanto podemos dizer que a LMA é uma doença genética porque resulta de alterações genéticas em células do sangue.

Recentemente, um novo subtipo de LMA, associado a mutações herdadas, em que muitas pessoas da mesma família são afetadas, foi descrito em cerca de 5-10% dos casos.  Os principais genes associados a LMA hereditária são: CEPBA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, EVT6 e GATA2.

Como é o hemograma de uma pessoa com leucemia? Qual o número de plaquetas?

O hemograma, junto com a análise morfológica do sangue periférico e das células da medula óssea, são testes importantes para o diagnóstico de leucemia aguda. No hemograma, podemos analisar os 3 principais componentes do sangue: os glóbulos vermelhos (hemácias), os glóbulos brancos (leucócitos) e as plaquetas.

Em pessoas com leucemia aguda, o hemograma pode demonstrar uma diminuição das hemácias e das plaquetas e um aumento dos leucócitos – este último, causado pela proliferação das células doentes, chamadas blastos. Um hemograma com níveis baixos de hemoglobina (<12g/dl),  baixa contagem de plaquetas  (< 100.000/uL) e presença de blastos é sugestivo de leucemia aguda.

O diagnóstico de LMA é determinado pela presença de pelo menos 20% de células doentes e imaturas (blastos mieloides) na medula óssea ou no sangue periférico. Nos casos em que alterações genéticas são detectadas, a presença da alteração, independente do percentual de blastos, é suficiente para o diagnóstico.

Quais os tipos de leucemia mieloide aguda?

Segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS-2016) a LMA é classificada em 4 categorias principais e diferentes quanto as características clínico-patológicas:

• LMA com anormalidades genéticas recorrentes;
• LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia;
• LMA relacionada ao tratamento;
• LMA sem outra especificação (SOE).

Além destas, na OMS-2016 foi reconhecida uma nova categoria de LMA associadas a mutações germinativas, disfunção plaquetária pré-existente ou com disfunção de outro órgão.

Tipos de LMA de acordo com a Classificação da LMA (OMS-2016)

Fatores Prognósticos

Existem diversos fatores prognósticos conhecidos na LMA, capazes de influenciar o risco de resistência terapêutica ou toxicidade relacionada ao tratamento. Esses fatores podem estar presentes já ao diagnóstico e contribuir para a estratificação de risco pré-tratamento, ou podem ser reconhecidos após o início do tratamento (avaliação de doença residual mensurável ou DRM).

Os fatores prognósticos obtidos ao diagnóstico e associados à doença resultam de alterações genéticas, deste modo, os principais fatores que determinam o prognóstico e são a base para a estratificação de risco para a escolha do tratamento na LMA são as alterações genéticas (citogenéticas ou moleculares).

Atualmente a LMA é estratificada em grupos de prognóstico favorável, desfavorável e intermediário de acordo com a presença ou não de alterações citogenéticas ao diagnóstico, e havendo alteração, do tipo específico desta. A base da estratificação de risco genético atual é a recomendação da liga europeia (ELN-2017) observada na tabela a seguir.

Desde então, estes marcadores moleculares têm sido utilizados na rotina diagnóstica e no acompanhamento das LMAs ajudando na tomada de decisão terapêutica.

Por exemplo, pacientes positivos para o gene de fusão PML-RARA, são beneficiados pelo tratamento alvo-específico com ácido trans retinóico (ATRA). Entretanto, pacientes com Leucemia Promielocítica Aguda (APL) portadores do gene de fusão mais raro PLZF- RARA, equivalente molecular t(11;17) apresentam resistência primária à indução com o ATRA.

Os fatores prognósticos obtidos após tratamento se correlacionam com maior risco de recaída, e avaliam a sensibilidade da doença ao tratamento.

A dificuldade de atingir a remissão depois do tratamento depende justamente desse prognóstico avaliado a partir das mutações genéticas. O principal fator preditivo de recaída após o início do tratamento é a detecção de doença residual (DRM) por citometria de fluxo ou PCR para alterações moleculares definidas ao diagnóstico.

Principais sintomas de Leucemia Mieloide Aguda

É na medula óssea onde acontece a hematopoese, ou seja, a produção das células do sangue.

A LMA é caracterizada pela infiltração da medula óssea, do sangue periférico e/ou de outros órgãos e tecidos por células imaturas, proliferativas, geneticamente alteradas, chamadas blastos mieloides. O resultado é a interrupção da produção normal de células sanguíneas.

Clinicamente, as leucemias agudas se caracterizam pelos sinais e sintomas decorrentes da incapacidade da medula óssea em produzir as células sanguíneas, com a consequente queda do nível das hemácias, dos leucócitos e das plaquetas no sangue.

• Anemia (palidez, cansaço, fraqueza e taquicardia)
• Leucopenia (tornam o paciente mais suscetível a infecções, embora seja incomum a ocorrência de infecções graves ao diagnóstico, a infecção grave pode ocorrer em casos avançados da doença ou decorrente da aplasia provocada pelos quimioterápicos, ao longo do tratamento).
• Plaquetopenia (Sangramentos cutâneos e mucosos são comuns como resultado da trombocitopenia)
• Dor óssea (consequência da expansão dos blastos na medula óssea)
• Febre, irritabilidade e mal – estar.
• Manifestações neurológicas são incomuns.
• Linfonodomegalias, hepatoesplenomegalia, infiltração de gengiva
• Sangramentos cutâneos ou mucoso (petéquias, equimoses e enantemas)
• Exame físico  podem ser encontrados aumento dos gânglios, fígado, baço, infiltração da gengiva e sinais de sangramento cutâneo e/ou mucoso como manchas rochas no corpo, pequenas manchas vermelhas ou marrons na pele ou nas mucosas.

Como é o tratamento para LMA?

Atualmente, o plano terapêutico para as leucemias agudas tem sido estruturado na estratificação dos pacientes em diferentes grupos de risco de recaída. Esta tem sido uma ferramenta fundamental para definição da estratégia terapêutica a ser utilizada no combate à doença. Critérios clínico-laboratoriais, como idade e leucometria, alterações citogenéticas e moleculares assim como a resposta do paciente à terapia em marcos específicos do tratamento são utilizados para estratificar os pacientes com Leucemia Aguda.

A escolha dos quimioterápicos, a dose administrada e a duração da terapia podem ser adaptadas de acordo com a intensidade da terapia que se deseja ofertar, a fim de que maiores taxas de remissão da doença possam ser alcançadas, sem a ocorrência de toxicidades desnecessárias. Desde 1970 até 2017 a quimioterapia com o protocolo 7+3 era o único esquema de tratamento para a LMA, se não considerado o transplante de medula óssea.

Os avanços em medicina genômica resultaram em novos medicamentos e contribuíram para a prática clínica.  Atualmente, tratamento com inibidores de BLC2, e contra alvos moleculares específicos (inibidores de FLT3) foram aprovados pela ANVISA e podem ser utilizados para o tratamento da LMA.

Quais exames genéticos da Dasa Genômica são aplicados nessa doença?

São eles:

• Hemograma
• Mielograma
• Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem leucocitária)
• Citogenética (Cariótipo de Medula Óssea ou Sangue periférico se quantidade de blastos >20%)

Confira abaixo a lista de exames genômicos disponíveis na Dasa Genômica e compartilhe com o seu médico!

Exames para pesquisa de alterações Genéticas

Abaixo estão os exames que tem por objetivo pesquisar e interpretar alterações genéticas, auxiliando o médico solicitante no diagnóstico, prognóstico e tomada de decisão terapêutica.

Na suspeita diagnóstica de LMA são pesquisadas as alterações genéticas recorrentes de acordo com a classificação da OMS – 2017

• PML/RARA, PCR Qualitativo ou FISH – PML/RARA – Translocação 15:17 [17q21.1-q21.2/15q24.1]
• PML/RARA, PCR Quantitativo
• RUNX1/RUNX1T1, PCR Qualitativo ou FISH-AML1/ETO – Translocação 8:21 [8q21.3/21q22.12]
• CBFB-MHY11, PCR Qualitativo ou FISH-CBFB/MYH11 – Inversão Cromossomo16 [16p13.11/16q22.1]
• BCR-ABL1 P210 e P190, PCR Qualitativo ou FISH-BCR/ABL1 – Translocação 9:22 [22q11.22-q11.23/9q34.11-q34.12]
• FISH – KMT2A – Breakapart Cromossomo 11 [11q23.3]
• FISH – KMT2A/MLLT3 – Translocação 9:11 [11q23.3/9p21.3]
• FISH – Painel para Leucemia Mieloide Aguda

Prognóstico de acordo com as recomendações da European Leukemia Net 2017

• FISH  – Deleção Cromossomo 5 [5p15.31/5q31.2]
• FISH – RELN – Deleção Cromossomo 7 [7q31.2/7q22.1-q22.2]
• FISH – TP53 – Deleção Cromossomo 17 [17p11.1-q11.1/17p13.1]
• Pesq. de mutação FLT3-ITD (Razão Alélica FLT3ITD/FLT3 selvagem) – PCR
• Pesq. de mutação FLT3-TKD (D835) – PCR
• Pesq. de mutação FLT3 Extenso (ITD, D835) – PCR
• Pesq. de mutação CEBPA – Sequenciamento Sanger
• Pesq. de mutação NPM1 – Sequenciamento de Sanger
• Pesq. de mutação TP53 – Sequenciamento de Sanger
• Pesq. de mutação CKIT – Sequenciamento de Sanger
• Extração e Armazenamento de DNA
• Extração e Armazenamento de RNA
• FISH outros: Trissomia Cromossomo 8 [8p11.1-q11.1]; 12p- deleção [12p11.1-q11.1]; deleção Cromossomo 20 [20q13.12/20q12];

PAINEL NGS

Painel NGS para leucemias mieloides agudas, crônicas e síndrome mielodisplásica [MIECMI] ou Painel NGS para  Neoplasias Mieloides Expandido [MIECMI]

Referências:
Arber, D. A., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016, 127(20): 2391-405

Dohner H et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017; 129(4): 424-447.

Papaemmanouil E A unified classification and risk stratification algorithm. EHA 2021 virtual congress Oral section (presentation ID p406-4).