Genoma e música: o que há de comum no câncer de pulmão em não tabagistas?

O câncer de pulmão permanece como o mais incidente em todo o mundo. Embora o consumo do tabaco seja de longe o principal fator de risco, uma taxa crescente de casos em não fumantes vem sendo documentada, chegando a até 25% dos carcinomas pulmonares de células não pequenas (CPNPC). Além disso, é sabido que o CPNPC em não fumantes tem maior chance de apresentar uma mutação driver, que pode ser detectada pela testagem molecular e auxiliar o oncologista na escolha da terapia-alvo.

Para melhor compreender o câncer de pulmão em não tabagistas, Zhang et al conduziram um estudo do genoma do câncer em 232 pacientes sem histórico de tabagismo. O estudo foi parte do projeto Sherlock-Lung e utilizou o sequenciamento do genoma completo de alta cobertura. Publicado na Nature Genetics, os autores conseguiram classificar os casos em 3 clusters principais. Para definir estes grupos, os autores utilizaram a linguagem da música, de acordo com a nomenclatura da intensidade musical. Do italiano, os termos eram pianíssimo, piano, mezzo piano, mezzo, mezzo forte, forte e fortíssimo. No artigo, os 3 clusters foram definidos em:

Piano

Trata-se do cluster dominante, que agrega aproximadamente metade dos casos. Neste grupo estão os tumores com crescimento lento (entre eles os carcinoides), com carga mutacional baixa e a maioria dos tumores KRAS mutado (3/4 desses casos estão neste grupo). Exceto por KRAS, outras mutações driver são incomuns neste grupo e este apresenta alta taxa de mutações subclonais que caracterizam sua heterogeneidade tumoral. Todas as características acima sugerem que estes tumores são derivados de células tronco adultas que fogem do estado de quiescência.

Mezzo-forte

Esse grupo engloba 30% dos casos e tem forte concentração dos tumores com mutação driver, inclusive de EGFR em cerca de metade dos casos. Também acontecem amplificações locais, no entanto apenas 1,4% são KRAS mutados. Dada a ocorrência precoce e alta clonalidade destas mutações, este grupo tem maior propensão ao bloqueio com terapia-alvo. Assim como no grupo Forte, este cluster pode também apresentar escore elevado para deficiência de recombinação homóloga, que pode indicar terapias anti-PARP ou mesmo a imunoterapia.

Forte

Este é o grupo menos comum, representando 20% dos casos. Trata-se de tumores de genoma mais complexo, incluindo variações estruturais como translocações, deleções e duplicações. Ainda, a dobra do genoma completo ocorre em mais de 95% dos casos, ilustrando a presença de instabilidade genômica. Esses tumores tem menor tamanho telomérico, o que indica crescimento mais rápido e maior agressividade. É interessante notar que, apesar deste grupo trazer maior similaridade com o CPNPC de tabagistas, não são aqui encontradas assinaturas clássicas que indiquem essa relação, nem mesmo em fumantes passivos.

Em suma, é possível entender o câncer de pulmão em não tabagistas como um grupo heterogêneo de tumores com características clínicas e genômicas distintas. A aplicação deste conhecimento, através da caracterização molecular destes casos na prática clínica, vai trazer ganho para os pacientes e melhor individualização do tratamento.

Referência:

Zhang, T., Joubert, P., Ansari-Pour, N. et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet 53, 1348–1359 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00920-0